Даже если ситуация с дефицитом йода в Германии явно улучшилась, однако последствия длительно сохранявшегося недостаточного обеспечения еще в обозримом будущем будут иметь большое значение. В зависимости от определения референтной области, особенно в отношении уровня TSF, данные о частоте нарушения функции щитовидной железы в литературе значительно колеблются. В Германии распространенность снижения TSF у взрослых с негативным анамнезом щитовидной железы в настоящее время составляет 11% (при нижнем Cut-off-значении 0,3 mU/l).
Наиболее частой причиной является автономия щитовидной железы, чаще всего на фоне Struma multinodosa. На 2 месте стоит аутоиммунный гипертиреоз (Morbus Basedow). В общем очень редки так называемые гипертиреозы выделения, которые развиваются при деструктивных тиреоидитах при высвобождении преформированных гормонов щитовидной железы и, которые в связи с их отличным патомеханизмом требуют других терапевтических стратегий.
Медикаментозная терапия
Тиреостатики типа тиомидамина
Основой консервативной медикаментозной терапией гипертиреоза при автономии и M.Basedow являются введенные в практику уже в средине прошлого века Thionamide Thimazol, Carbimazol и Propykthiouracil (PTU). Основной механизм действия - это подавление синтеза гормонов щитовидной железы путем подавления тироксипероксидазы. Это объясняет почему тионамиды при всех формах гипертиреоза, возникающих в результате выделения уже образованных гормонов щитовидной железы, оказываются не эффективными. Результаты исследований прошлого показывают, что тионамиды кроме того обладают иммуномодуляторным действием. В связи с терапией снижаются TSH-рецептор-антитела, растворимые IL-2 и уменьшаются IL-6-рецепторы. При этом удалось наблюдать индукцию апоптоза интратиреоидальных лимфоцитов, пониженную HLA-класса-II-экспрессию, а также другие иммуносупрессивные эффекты. Кроме названных механизмов действия PTA могут блокировать конверсию Т4 в биологически активные Т3.
Точная дозировка отдельных тиреостатиков получена на основании фармакологических данных (табл. 1). Под контролем показателей щитовидной железы сначала с 2-недельным интервалом, при улучшении положения обмена веществ, чаще всего через 4-12 недель возможно уменьшение дозы. Это позволительно как только периферические показатели гормонов щитовидной железы окажутся в пределах нормы, уровень TSH может оставаться подавленным в течение недель до месяцев. Трудности при установке терапии возникают при приступообразном течении заболевания с сильно изменяющейся величиной дневной дозы.
Таблица 1
Сравнение средних дозировок тиреостатиков
Дозировка
Thiamazol
Carbimazol
Propylthiouracil
Фактор эквивалентности
1
1,5
10-15
Изначальная доза (в день)
20-30 mg
15-30 mg
150-300 mg
Поддерживающая доза (в день)
2,5-10 mg
5-15 mg
25-200 mg
Интервал между дозами
24 часа
24 часа
6-8 часов
Если гипертиреоз развивается во время беременности, то изначально назначался PTU, так как раньше ошибочно предполагалось непреодолимость плацентарного барьера для PTU. Так в любом случае опасность врожденных аномалий при применении PTU должна быть меньше, чем при тионамидах, то PTU и далее продолжает оставаться медикаментом первого выбора при беременности.
Таблица 2
Важнейшие побочные действия тиреостатиков
Побочное действие
Частота
Мероприятие
Кожные реакции
4 - 6%
Смена тиреостатика, антигистаминные
Артральгии
1 - 5%
Рассмотреть отмену терапии
Тошнота, рвота
1 - 5%
Симптоматическая терапия, отмена тиреостатика
Полиартрит
1 - 2%
Прерывание лечения
Гепатотоксичность
0,1 - 0,2%
Отмена тиреостатика, симптоматическая терапия вплоть до трансплантации печени
Агранулоцитоз
0,1 - 0,5%
Безотлагательная отмена тиреостатика;
Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF), антибиотики широкогоспектра дейсвтия
Васкулит
<0,1%
Отмена тиреостатика, иммуносупрессивы
Существенное ограничение длительности терапии тиреостатиками основано на потенциальных побочных действиях. Осложнения легкой степени возникают у до 15% пролеченных пациентов, тяжелые в 2% (табл.2). По времени следует рассчитывать особенно - но не исключительно - в первые 3 месяца на нежелательные инциденты. Асимптоматические повышения проб печение могу уже до начала терапии иметь место только в связи с гипертериозом. При проведении терапии могут проявляться безвредные, преходящие повышения трансаминаз, тяжелые аллергические гепатиты и холестатические состояния. Особенно тяжело и опасно развитие аллергического васкулита или агрнулоцитоза со снижением количества гранулоцитов > 500/ml. Стоит ли исходя из этой опасности проводить рутинно контроль крови пока оспаривается на основании затрат/эффективности. Контролированных исследований по этой проблеме не существует. Из-за угрозы жизни этого побочного действия мы строго соблюдаем это правило, особенно у пожилых пациентов и во время первых недель лечения.
Перхлорат
Согласно литературным данным, почти половина всех гипертиреозов йодинуцирована (22). При этом гипертиреозы, индуцированные контрастными веществами в совокупности с амиодарон-индуцированными, клинически имеют самое большое значение. Тионамиды при высоком интратиреоидальном содержании йода сильно теряют в своей тиреостатической активности, почему они в этой ситации должны комбинирвоаться с калиум перхлоратом.
Перхлорат уменьшает содержание йода в щитовидной железе не только благодаря конкурентному подавлению захвата йода , но также и путем выведения уже интрацеллюярно аккумулированного йода. При коротком периоде полу-жизни необходимо 3-4 кратное его введение ежедневно. Наиболее опасным побочным действием оказывается апластическая анемия, которая, однако, при ежедневной дозе < 1 g более не будет проявляться. Побочные действия более легкие (гастроинтестинальные жалобы, экзантема, артральгии) чаще всего развиваются спустя латентное время 3-8 недель и в зависимости от дозы > 1 g/ в день усиливаются.
Продолжительность терапии и вероятность рецидива
Автономия
Согласно общепринятому профессорскому мнению тиреостаз при лежащей в основе автономии имеет только промежуточный характер. Как только достигается эутиреоидное состояние должна проводиться окончательная терапия в форме операции или терапии радиоактивным йодом.
Иммунный гипертиреоз
В отличие от этого в отношении иммуногипертиреоза не существует никакого международного консенсуса в единой терапевтической стратегии. В самых последних обзорах Cochrane по этой теме - что в Германии уже давно стало стандартом - отдается предпочтение медикаментозной тиреостатической терапии в течение 12-18 месяцев. При этом стоит отметить, что исследования по краткосрочной терапии только в течение 6 месяцев весьма неоднозначны и поэтому должны получить дальнейшую оценку (MoBa-исследование), тогда как удлинения лечения до 18 месяцев, как это широко принято, не дает никакого увеличения продолжительности ремиссии. В случае, если заболевание при рецидиве хорошо контролируется малой дозой , то в исключительных случаях проводится продолжительное лечение в течение десятков лет.
• При иммуногипертиреозе отдается предпочтение тиреостатической терапии в течение 12-18 месяцев
В отношении дозы тиреостатика на основании проспектвиных исследований показано, что ни более высокая доза, ни комбинированное лечение с L-тироксином не поднимает величину ремиссий. Это привело к тому, что был принят концепт низкой дозы, комбинация с L-тироксином применяется для отдельных случаев и в общем противопоказана при беременности. Так как тиреостатическая эффективность тионамида обратно коррелирует с содержание йода в щитовидной железе, то вследствие улучшенного обеспечения йодом в Германии следует рассчитывать на то, что в отдельных случаях в будущем необходимые дозы тиреостатиков будут несколько увеличены. Тогда как первые данные из 1990-х годов позволяли считать вполне рациональным подключение профилактики рецидивов к 12-18 месячной терапии тионамидом, то более крупные последующие исследования этот позитивный эффект подтвердить не смогли.
В настоящее время клинические исследования концентрируются на характеристике предиктивных факторов продолжительной ремиссии. Так у пациентов с тяжелым гипертиреозом или объемом струмы более 40-50 ml исходят из риска рецидива явно превышающего 50%, почему в таких случаях по возможности уже довольно рано по достижению эутиреоза можно обращаться к окончательной терапии. Высота титра антител к TSH-рецепторам представляется особенно прогностически значимой прежде всего во время проведения терапии или после окончания лечения. Еще пока не бесспорное влияние на риск рецидива оказывают возраст и пол пациента, а также курение.
Немедикаментозная терапия
Основными немедикаментозными терапевтическими альтернативами являются операция и терапия радиоактивным йодом, которые в рамках этого обзора не будут обсуждаться детально.
Операция дает быстрое и надежное устранение гипертиреоза и струмы при небольшой заболеваемости и смертности однако может привести к известным операционным осложнениям, таким как реккурентный парез и гипопаратиреоидизм.
Терапия радиоактивным йодом также надежна и эффективна, наступление действия однако отсрочено, иногда лечение бывает необходимо повторить и во многих случаях струма не устраняется. Так как операция на щитовидной железе в Германии между тем стоит обходиться дороже, чем лечение радиоактивным йодом, то последнее, также и по чисто экономическим причинам, рекомендуется проводить при M. Basedow вплоть до объема 60 ml, ей также отдается предпочтение при функциональной автономии, автономных аденомах <25 ml и мультифокальных аденомах до 90 ml общего объема. При наличии симптомов эндокринной орбитопатии в качестве сопутствующего мероприятия все более широко проводится профилактическая глюкортикоидтерапия.
Если имеются противопоказания к стандартной терапии то в качестве ultima ratio под сонографическим контролем проводится инстилляция этанола. Пока еще только в экспериментальной стадии пребывает проводимое под сонографическим контролем перкутанное лазерное лечение Nd:Yag-Laser.
Йодиндуцировнный гипертиреоз
Контрастные вещества
Содержание свободного йода в современных неионических рентгеновских контрастных веществах 0,5-2,5 g/ml, что очень мало и соответствует с диагностической целью в принимаемом количестве 80-100 ml ежедневному рекомендованному поступлению. Проблема возникает из-за больших количеств органически связанного йода, который в течение многих дней в результате эндогенного дейодирования высвобождается в миллиграмовой области. Немецкое исследование среди лиц со здоровой щитовидной железой показало, что риск развития и индуцированного контрастным веществом гипертиреоза приблизительно 0,25% не очень высок, при почти 5 млн. исследований с контрастными веществами проводимыми в Германии, но которым не следует и пренебрегать.
Так как большие плацебо-контролированные исследования по эффективности медикаментозной профилактики отсутствуют, и к тому же в зависимости от йодобеспечения риск очень изменчив, то международно вводятся различные алгоритмы введения контрастных веществ. Согласно современному проспективному исследованию риск йод-индуцированного гипертиреоза значительно снижается, если при пониженных исходных значениях TSH заранее проводится сцинциография щитовидной железы для количественного определения объема и на основании его определяется вид медикаментозной профилактики. В клинической повседневной практике это схема однако возможна не без ограничений.
Безусловно мы считаем определение TSH, а также, если это возможно по времени, то и проведение сонографии щитовидной железы у пациентов с позитивным анамнезом щитовидной железы или патологическим состоянием при пальпации. Синциография щитовидной железы всегда рациональна там, когда можно исходить из отдаленного значения (окончательная терапия в виде операции или лечения радиоактивным йодом). В Германии принято при повышенном риске гипертиреоза обычно назначать перхлорат 3x15-20 капель/в день (почти 1 g), при чем дополнительно приблизительно за 1-4 часа до введения контрастного вещества давать 20-45 капель. Дополнительная дача тимазола в дозе 20-80 mg зависит от предполагаемого риска гипертиреоза и зависит от данных лабораторно-химического текущего контроля, в отдельных случаях максимально 220 mg/в день.
Амиодарон
Содержание свободного йода в амиодароне при 3 mg йодида в 100 mg крайне супрафизиологично. Поэтому можно вызвать не только йодиндуцированный гипертиреоз (амиодарон индуцированный гипертиреоз тип I, AIT Typ I), но и недостаточность функции щитовидной железы (эффект Wolff-Chaikoff). С другой стороны, амиодарон токсически напрямую может вызывать деструирующий тиреоидит (амиодарониндуцированный гипертиреоз тип II, AIT Typ II), также нередки смешанные формы AIT Typ I и II. Одновременно на различных уровнях нарушается функция гормонов щитовидной железы (подавление конверсии T4 T3, подавление гипофизарного выделения TSH, антагонизм к нуклеарному Т3-рецептору etc.). В связи с фармакологически обусловленными измнениями вызванные амиодароном, биохимическая диагностика щитовидной железы затруднена, диагноз и терапия амиодарон-индуцированного гипертиреоза поэтому более ориентированы на уровень fT3 и требуют четких явных изменений TSH и fT4.
Тогда как AIT Typ II клинически протекает безмолвно и при необходимости терапии скорее отвечает на противовоспалительное лечение глюкокортикоидами (0,5-1,25 mg/kg веса/в день преднизолона), AIT Typ I в связи с аккумуляцией в тканях амиодарона иногда в течение месяцев требует введения тиомида в высоких дозировках, который затем через максимально 8 недель должен комбинироваться с перхлоратом (<1g/ в день). Также следует рассматривать в качестве ultima retio оперативное лечение. Отсюда возникает настойчивая необходимость четкого тиреологического разъяснения всем пациентам перед назначением им терапии амиодарном, при чем ничем не примечательный исходный статус не является гарантией неразвития побочных эффектов в щитовидной железе.
Новая терапия в лечении гипертиреоза
Селен
Основополагающие новые принципы терапии в лечении заболеваний щитовидной железы никак не обозначались в течение десятилетий. Недавно микроэлемент селен оказался в фокусе научного интереса. В рамках синтеза гормонов щитовидной железы в результате органифицирования йода в избытке появляются свободные радикалы. Чтобы противодействовать отсюда возникающему потенциалу повреждения, щитовидная железа нуждается в эффективной антиоксидантной защитной системе. Как таковые особое значение приобрели глютатионпероксидазы, которые в качестве важной составной части сохранения их энзиматической активности содержат селен. Также селену приписываются иммуномодулирующие функции.
Согласно установкам 2002 года службы охраны окружающей среды уровень в плазме селена должен находиться в пределах между 70 и 80 g/l. Ежедневное поступления селена в сравнении с международными нормами 0,67 g селена/kg веса тела/ в день считается низким и не соответствует рекомендациям оптимального поступления селена в 1 g селена/kg веса тела/в день. Насколько будет способствовать снижению заболеваемости щитовидной железы устранение этого, пока еще спорного дефицита селена, должны дать ответ ныне проводимые исследования. При тиреоидите Hashimoto удалось продемонстрировать при дополнительном возмещении селена существенно снижение TPO-антител и одновременно улучшения качества жизни пациентов. Более крупные проспективные исследования течения иммунного гипертиреоза пока еще отсутствуют.
Первый опыт указывает на ускорение наступления ремиссии.
• Это пилотное исследование и другой опыт однако не оправдывают в настоящее время широкого применения селена вне клинических исследований
L-Carnitin
Другим терапевтическим методом лечения гипертиреозов могла бы стать антагонизация действию гормонов щитовидной железы в периферических целевых тканях. В качестве кандидата для этого изучается L-карнитин экспериментально и в первых клинических исследованиях. В основу было положен то, что L-карнитит в более высоких дозах (например, 2 g/в день) должен подавлять действие гормонов щитовидной железы путем уменьшения транспортировки гормонов щитовидной железы. На основании этих данных последующие исследования должны дать оценку клиническому применению L-карнитина, например, при тяжело поддающихся лечению йодиндуцированных формах гипертиреоза.
Резюме для практики
Гипертиреоз - это частое нарушение обмена веществ, которое нередко вызывается иатрогенно, особенно применением контрастных веществ или амиодарона на фоне уже имеющегося заболевания щитовидной железы. Терапевтически тионамиды при автономиях и иммунных гипертиреозах и далее остаются средством выбора в целях достижения рекомпенсации. Основным показанием для применения перхлората является профилактика и терапия йодиндуцированных форм. Смогут ли в будущем дополнительные методы лечения селеном и L-карнитином занять достойное место, зависит от результатов ныне проводимых исследований.
