статья размещена в номере 14/1 за август 2006 года

Нормативы уровня ТТГ: нужны ли изменения?
Клиническое эссе

Когда мы готовим презентации и доклады, особенно на часто обсуждаемые темы, которые по большинству позиций хорошо знакомы аудитории, всегда возникает соблазн сказать о чем-то совсем новом, только-только опубликованном, поскольку в который раз говорить уже избитые истины, например, о том, как лечить гипотиреоз, как-то не солидно, и это вряд ли увлечет аудиторию. В лекторском пылу мы часто упускаем из виду, что обсуждение с высокой трибуны в аудитории практических врачей не достаточно изученных вопросов несет большой риск того, что эти последние достижения научной мысли на следующий день окажутся «с пылу-с жару» применены к конкретному пациенту, при этом отнюдь не в рамках научного исследования с информированным согласием. Более того (если не сказать, что это самое главное), внедрение результатов даже самых качественных исследований с высоким уровнем доказательности может натолкнуться на серьезные проблемы и нанести большой вред на этапе практической массовой реализации.

Примерно такие тенденции, на мой взгляд, сейчас зарождаются и в отношении нормативов уровня ТТГ и диагностики нарушений функции щитовидной железы, в первую очередь гипотиреоза, поскольку основные обсуждения сконцентрированы на верхней границе нормы для уровня ТТГ.
Определение уровня ТТГ – наиболее чувствительный тест для оценки функции щитовидной железы (ЩЖ) и оценки качества компенсации первичного гипотиреоза. В общей популяции распространенность различных концентраций ТТГ в крови характеризуется лог-нормальным распределением: у 70-80% людей уровень ТТГ находится между 0,3 и 2 мЕд/л, при этом у 97% – менее 5,0 мЕд/л (Z. Baloch, 2003). При исключении из общей выборки лиц, которые являются носителями антител к ЩЖ, или у которых определяется зоб, или есть ближайшие родственники с патологией ЩЖ, оказывается, что у 95% полученной выборки уровень ТТГ не превышает 2,5-3,0 мЕд/л (J.G. Hollowell, 2002; Z. Baloch, 2003).
В связи с этим в последние годы в литературе активно обсуждается вопрос о том, что именно этот диапазон лучше отражает популяционные нормы для уровня ТТГ и на его основании должна строиться диагностика нарушений функции ЩЖ. Здесь сразу хотелось бы подчеркнуть (а в отношении патологии ЩЖ это, увы, приходится подчеркивать достаточно часто), что эти данные были получены в эпидемиологических исследованиях, которые не подразумевали никакого клинического вмешательства. Эти исследования и, в первую очередь, получившее наибольший резонанс NHANES-III (J.G. Hollowell, 2002), просто описывали распространенность различных уровней ТТГ в популяции и выявили, что высоконормальный уровень ТТГ – это действительно достаточно часто прерогатива лиц-носителей антител к ЩЖ. Внимание педиатров следует обратить на то, что в исследование NHANES-III, результаты которого являются одним из главных аргументов для смены нормативов, не включали детей младше 12 лет. Этот факт, а также известная закономерность о транзиторности и без того редко встречающегося у детей АИТ делают обсуждение проблемы смены нормативов уровня ТТГ применительно к детям наиболее противоречивым.
Если слепо экстраполировать данные эпидемиологического исследования на клиническую практику, то получается, что диагноз гипотиреоза нужно устанавливать при ТТГ, большем 2,0-3,0 мЕд/л. Однако, если в эпидемиологии после выявления какой-либо популяционной закономерности следует разработка неких социально направленных мероприятий, то для клинициста выявление гипотиреоза означает только одно – назначение заместительной терапии. Эпидемиологические исследования не занимались изучением преимуществ и недостатков назначения заместительной терапии с учетом новых нормативов для уровня ТТГ.

Так правомерно ли в связи с этим снижать верхнюю границу уровня ТТГ как критерия диагностики нарушения функции ЩЖ?
Этот вопрос стал обсуждаться еще более активно после того, как спустя весьма короткий срок после публикации J.G. Hollowell et al. (2002) вышло руководство по лабораторной диагностике Национальной академии клинической биохимии США (Z. Baloch, 2003), которое и предложило использовать новый норматив для уровня ТТГ. Хотелось бы отметить, что основным издателем руководства была ассоциация клинических биохимиков, а не эндокринологов, но руководство было согласовано с Европейской, Американской, Британской и другими тиреоидными ассоциациями. Но было ли их безоговорочное согласие или консенсус? Учитывая мнение президента Европейской тиреоидной ассоциации и ряда других европейских экспертов, это был скорее консенсус. Другими словами, подписаться под этим действительно ценным руководством, в первую очередь адресованном врачам-лаборантам, еще не значит быть согласным во всем до мелочей.
На симпозиуме компании «Мерк» в Берлине в июне 2004 года (The Thyroid and Cardiovascular risk), на котором удалось побывать нашей делегации, в числе прочих прозвучал доклад президента Европейской тиреоидной ассоциации профессора Вильмара Версинги, который назывался почти также, как и эта статья: «ТТГ: есть ли необходимость в изменении нормативов?» (TSH: Is there a need to redefine the normal range?). Я не хотел бы излагать его содержание своими словами, поэтому привожу полный перевод реферата доклада, который был опубликован в материалах симпозиума.
«При помощи нормативов различных лабораторных показателей достаточно сложно провести грань между нормой и патологией, а в клинической медицине – между здоровьем и болезнью. В связи с тем, что между уровнем ТТГ и T4 существует лог-линейная зависимость, уровень ТТГ является наиболее чувствительным маркером даже небольшого дефицита или избытка тиреоидных гормонов. Индивидуальные отличия уровня ТТГ существенно меньше, чем его межиндивидуальная вариация, которая и определяет показатели распространенности различных уровней ТТГ в популяции. Другими словами, уровень ТТГ в 3,5 мЕд/л теоретически может быть нормой для одного, но слегка повышенным для другого. Выйти из этого положения крайне сложно, и уж, тем более, невозможно выяснить индивидуальные особенности взаимоотношений в системе гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа и таким образом определить некий индивидуальный уровень ТТГ. Межиндивидуальные отличия уровня ТТГ в какой-то мере могут объяснить тот факт, что у одних пациентов с субклиническим гипотиреозом определяют различные нарушения, свойственные дефициту тиреоидных гормонов, а у других нет.
В крупном исследовании NHANES-III, которые проведено в США, было показано, что в общей популяции взрослых уровень ТТГ составляет 0,45-4,12 мЕд/л (2,5 и 97,5 перцентили). Эти данные получены после логарифмической трансформации уровня ТТГ в референтной популяции (исключены лица с патологией ЩЖ, зобом, беременные, принимающие некоторые препараты (эстрогены, андрогены, литий), имеющие циркулирующие антитела к ЩЖ). Перцентиль 97,5 для уровня ТТГ составил 5,9 и 7,5 мЕд/л у лиц в возрасте 70-79 и старше 80 лет соответственно. Нижняя граница нормы для ТТГ составляет 0,4 мЕд/л, и в этом плане достигнут общий консенсус.
Рекомендации Национальной академии клинической биохимии США предлагают сузить норматив для уровня ТТГ до 0,4-2,5 мЕд/л. Аргументом для этого опять же стали результаты исследования NHANES-III, в котором показано, что уровень ТТГ между 2,5 и 5,0 мЕд/л определяется примерно у 5% популяции, при этом предполагается, что это может быть обусловлено включением в референтную выборку части лиц с аутоиммунными тиреопатиями без циркулирующих антител к ЩЖ.
Аргументы, которые высказываются в пользу снижения верхней границы нормы ТТГ до 2,5 мЕд/л:
– риск развития гипотиреоза в будущем начинает значительно нарастать в популяции, начиная с уровня ТТГ в 2 мЕд/л (Викгемское исследование);
– у лиц с ТТГ 2-4 мЕд/л можно выявить ряд изменений, таких как нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, по сравнению с лицами с ТТГ в интервале 0,4-2 мЕд/л.
Аргументы против изменения действующего норматива уровня ТТГ:
– отсутствие четких доказательств того, что назначение пациентам с уровнем ТТГ 2,5-4,0 тироксина имеет какие-либо преимущества с позиции отдаленного прогноза, особенно в плане снижения смертности от сердечно-сосудистой патологии;
– отнесение 5% популяции, которые не имеют заболеваний, к больным с субклиническим гипотериозом приведет к колоссальным финансовым затратам, а также к эмоционально-личностным расстройствам у этих людей.

Возможным решением проблемы в будущем теоретически может стать определение комплексного риска развития осложнений (остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, депрессии) для различных интервалов уровня ТТГ. В результате решение о назначении заместительной терапии тироксином будет приниматься не только на основании уровня ТТГ, но с учетом дополнительных факторов, таких как пол, возраст, курение, гипертензия, уровень холестерина, диабет. Аналогичный подход в настоящее время используется при принятии решения о лечении артериальной гипертензии и дислипидемии. До того как будут получены результаты исследований, стратифицирующих перечисленные риски для различных уровней ТТГ, я рекомендую использовать имеющиеся нормативы, то есть 0,4-4,0 мЕд/л».

На мой взгляд, этот реферат емко отражает основные противоречия и дает четкие рекомендации. Тем не менее остановимся на некоторых положениях, имеющих простые клинические обоснования.
Во-первых, терминология. Субклинический гипотиреоз в современной литературе обозначают как изолированное повышение уровня ТТГ при нормальном Т4, и практически все имеющиеся исследования, результаты которых можно использовать в качестве аргументов «за» или «против», исходят из верхней границы нормы ТТГ в 4-5 мЕд/л. Абсолютным синонимом термина «субклинический гипотиреоз» в англоязычной литературе является термин «минимальная тиреоидная недостаточность». По-английски звучит: mild thyroid failure. Как в первом, так и во втором случаях исходят из верхней границы нормы для уровня ТТГ в 4-5 мЕд/л. Об этом, к сожалению, приходится писать, поскольку последнее время в некоторых статьях, опубликованных в отечественных источниках, эти термины стали жить самостоятельной жизнью, и термин mild thyroid failure употреблен для случаев ТТГ 2-4 мЕд/л, что нельзя признать корректным.
Далее очень важный момент: на сегодня существуют достаточно четкие данные о целесообразности лечения субклинического гипотиреоза (ТТГ более 4 мЕд/л) только в отношении одной группы лиц – беременных женщин. Во время беременности субклинический гипотиреоз способствует риску нарушений развития нервной системы у плода. В отношении других групп пациентов такие данные отсутствуют, о чем говорит профессор Версинга. Да, безусловно, опубликовано неоднократно обсуждавшееся Роттердамское исследование, в котором обнаружена связь субклинического гипотиреоза с атеросклерозом аорты и риском инфаркта миокарда у пожилых женщин, но из этого еще не вытекает, что назначение заместительной терапии приведет к уменьшению этих рисков и, тем более, к увеличению продолжительности жизни. Совершенно очевидно, что ассоциация двух явлений (субклинический гипотиреоз и атеросклероз) не подразумевает причинно-следственной связи между ними.
Опубликовано много других работ, которые свидетельствуют о развитии ряда патологических изменений у лиц с субклиническим гипотиреозом и регрессе этих изменений на фоне заместительной терапии тироксином. Это подробно описано и в многочисленных обзорах, и в монографиях. Тем не менее, как справедливо указывает профессор Версинга, пока нет свидетельств о самом главном: нет проспективных исследований, в которых доказано, что лечение субклинического гипотиреоза приведет к увеличению продолжительности жизни и снижению смертности от каких-либо заболеваний.
Но и на этом можно особо не останавливаться, поскольку почти во всех перечисленных работах верхняя граница нормы для ТТГ – 4-5 мЕд/л. О верхней же границе нормы в 2,5 мЕд/л в этой связи говорить не приходится. Другими словами, о каких 2,5 мЕд/л может идти речь, когда мы не имеет окончательного ответа на вопрос: лечить или не лечить субклинический гипотиреоз, в диагностику которого вкладывается верхняя граница нормы для ТТГ в 4-5 мЕд/л.
Другая проблема – увеличение числа лиц с ненормально высоким ТТГ, то есть с первичным гипотиреозом. Совершенно очевидно, что снижение верхнего норматива нормы приведет к увеличению чувствительности теста, то есть диагноз гипотиреоза будет установлен у большего числа лиц с этим синдромом. Не менее очевидно, что увеличение чувствительности теста будет неизбежно сопровождаться снижением его специфичности, благодаря чему снижение функции ЩЖ будет ошибочно обнаружено у большего числа лиц, чем это происходит при использовании более высокой верхней границы нормы ТТГ. Другими словами, снижение верхнего норматива для ТТГ приведет к тому, что существенно возрастет число ложноположительных результатов оценки функции ЩЖ.
Существенно, если не сказать катастрофически увеличится распространенность гипотиреоза в популяции, которая может произойти вследствие снижения верхней границы нормы ТТГ, что демонстрирует недавнее исследование Fatourechi V. и соавторов (2003). Авторы проанализировали все исследования функции ЩЖ, которые были проведены в 2001 году в клинике Мэйо в Рочестере (США). Всего было проведено 109 618 определений уровня ТТГ у 94 429 пациентов. После исключения пациентов, в отношении которых отсутствовала необходимая информация (3,5%), на группе, состоящей из 75 882 человек, был проведен анализ распространенности гипотиреоза с учетом двух верхних нормативов уровня ТТГ: 3,0 мЕд/л и 5,0 мЕд/л. Полученные и достаточно красноречивые результаты представлены в таблице.
Как следует из таблицы, распространенность повышения уровня ТТГ, то есть, по сути, гипотиреоза, при снижении верхнего норматива ТТГ увеличится более чем в 4 (!) раза: с 4,6% (вполне привычная цифра) до 20% (!!!). Представим, каким будет этот показатель, если мы лихо снизим верхнюю норму ТТГ до 2 мЕд/л. По данным этого исследования, уровень ТТГ больше 3 мЕд/л определяется примерно у 15% пациентов моложе 50 лет (каждый 6-7-й человек).
На бумаге достаточно эффектно смотрится вывод о том, что только у 5% людей уровень ТТГ находится в пределах 2-4 мЕд/л. Как это выглядит в реальной жизни? Эндокринологи, как никто, представляют себе огромное количество больных диабетом, которые приходят к ним на прием, и те колоссальные усилия, которые они прилагают в работе с этими пациентами. В этой связи давайте вспомним, какова примерно распространенность сахарного диабета в популяции? Да, как раз те самые 5% населения. Население Российской Федерации на июль 2004 года составляло 144 млн. человек. Исходя их этого, примерно у 7 млн. 200 тыс. сограждан (не беременных, не принимающих эстрогены, литий и проч.) уровень ТТГ находится в пределах 2-4 мЕд/л. Если суммировать население таких городов, как Санкт-Петербург, Екатеринбург, Красноярск и Томск, то получится как раз 5% населения России.
Именно такому количеству людей при принятии нами верхней нормы уровня ТТГ в 2,0 мЕд/л мы поставим диагноз «субклинический гипотиреоз». Само по себе это может быть не страшно, хотя на эндокринологов и обрушатся все эти 7 млн. человек. Хуже то, что мы не знаем, что с ними делать, поскольку с трудом, не имея надежной доказательной базы, справляемся с теми, у кого уровень ТТГ больше 4,0 мЕд/л при условии нормального Т4.
Но и на этом проблемы не заканчиваются. Давайте вспомним об основном источнике проблемы – лабораторной диагностике, прогресс которой и привел нас к осознанию того, что существуют субклинические нарушения функции щитовидной железы. Можно было бы привести множество ссылок на межлабораторную вариабельность при определении уровня ТТГ, не меньше и о вариации в определении уровня ТТГ при использовании разных методов его оценки, но клиницист, как правило, и без того из собственного опыта понимает, что безгрешных лабораторий очень мало, а точнее, их нет. Добавим сюда общее состояние аппаратуры, использующейся для лабораторной диагностики в нашей стране. О полных автоматах речь идет далеко не всегда, а факт наличия полностью автоматизированного анализатора еще не исключает использования кустарных наборов. Заложником этой ситуации становится пациент, которому на основании данных исследования назначают или не назначают гормонотерапию.
Давайте рассуждать дальше. Представим, что мы, вопреки здравому смыслу, решили назначить этим 7 с лишним миллионам с виду здоровых людей заместительную терапию. И автоматически вытекает стоимость препаратов тиреоидных гормонов, стоимость огромного числа гормональных исследований, стоимость работы эндокринологов.
И еще... Кому из этих пациентов станет лучше, жизнь скольких мы продлим или сделаем ее, как принято говорить, более качественной? Хуже станет тому, кто будет вынужден обращаться за медицинской помощью, отстаивать очереди сначала в лаборатории, а затем записываться к эндокринологу в 5 часов утра, но еще хуже будет тому, у кого на фоне хронической передозировки препаратами тиреоидных гормонов, неизбежной у определенной части пациентов в условиях сужения целевого диапазона ТТГ, разовьются остеопения и мерцание предсердий.
Каково же место интервала для ТТГ в 0,4-2,5 мЕд/л в клинической практике? Судя по всему, это – беременные женщины, которые являются носительницами антител к ЩЖ и у которых на ранних сроках беременности определяется высоконормальный ТТГ. Имеет ли это хорошую доказательную базу? Опять же, видимо, не совсем, поскольку сразу возникает вопрос о том, как быть с женщинами с высоконормальным ТТГ на ранних сроках беременности при отсутствии антител к ЩЖ, не имеющих зоба, и которые получают йодную профилактику! Как быть с ними?
Можно рассуждать о том, что если у пациента выявлен гипотиреоз (манифестный или субклинический с учетом старого норматива ТТГ), то интервал ТТГ 0,4-2,0 мЕд/л нужно рассматривать как целевой при оценке адекватности заместительной терапии тироксином. Логика в этом, наверное, есть, и рекомендации Национальной академии биохимии США советуют именно так и делать. Но есть ли доказательства, что это так? Увы, их пока нет, если не считать таковыми результаты популяционных эпидемиологических исследований.
Возвращаясь к вопросу о взаимоотношении научных исследований и клинических рекомендаций для широкого круга врачей, хотелось бы сказать, что обсуждаемый вопрос относится к одной из самых актуальных проблем клинической тиреоидологии и интенсивно изучается. Весь багаж науки, который мы активно используем, накоплен с учетом норматива ТТГ 0,4-4,0 мЕд/л. Даже небольшое изменение этого норматива повлечет за собой пересмотр многих положений и может стать поворотным моментом в развитии этой отрасли эндокринологии. Тем не менее, отчасти сдерживая свой научно-исследовательский порыв, приходится признать, что проблема изменения верхнего норматива уровня ТТГ пока далека от доказательного и рационального внедрения в практику здравоохранения.

Литература
1. Fatourechi V., Klee G.G., Grebe S.K. et al. Effects of reducing the upper limit of normal TSH values. // JAMA – 2003 – Vol. 290. – P. 3195 – 3196.
2. Baloch Z., Carayon P., Conte-Devolx B. et al. Guidelines Committee, National Academy of Clinical Biochemistry. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease // Thyroid – 2003 – Vol. 13. – P. 3 – 126.
3. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). // J Clin Endocrinol Metab. – 2002 – Vol. 87. – P. 489 – 499.
Статья опубликована в журнале
«Клиническая тиреоидология», №3, 2004.

статья размещена в номере 14/1 за август 2006 года